死磕4年！这道不折不扣的世界级难题，被90后女孩攻克了！
发布时间：2024-10-24 08:33:43作者：念佛网每年的四五月份都是毕业季，全国不知有多少博士生为了毕业论文彻夜难眠，痛苦“头秃”，而刚入选了中国科协2018年度“未来女科学家计划”的清华大学生命科学学院四年级直博生白蕊显然是个例外。
4月上旬，当记者联系白蕊时，其正准备提前毕业，在进行毕业论文的收尾工作，言谈间很是轻松淡定。说出来或许有些拉仇恨，但白蕊对待毕业论文如此举重若轻的态度并不奇怪，毕竟从论文这个角度来说，她称得上是“人生赢家”。
就在3月份，其所在的施一公教授研究组在Cell杂志发表了一篇关于剪接体的研究文章，题为Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Revealthe Mechanism of Branching。这篇文章报道了2.9–3.8 酵母剪接体的B*复合物Cryo-EM结构，完成了剪接催化过程中几个主要步骤的最后一块拼图。文章的发表使得施一公研究组成为世界上首个、也是唯一一个成功捕获并解析了RNA剪接过程中所有完全组装剪接体高分辨率三维结构系列成果的团队。而白蕊与师姐万蕊雪就是这篇文章的共同第一作者。
白蕊
在生命科学领域，最顶级的期刊有三本：Cell、Nature和Science，人们常将它们合在一起简称CNS。对于一般的生命科学领域博士生来说，能够在博士时期发表一篇CNS文章已经很不容易，而从2015年加入施一公实验室至今，白蕊一共发表了8篇CNS文章，其中有7篇是第一作者。
“这些论文都是围绕着RNA剪接的研究，正好3月份我们发表了这一系列成果的‘收官之作’，然后我博士毕业，整个博士期间没有留下什么遗憾。”这位“90后”科研小将如此评价自己的博士生涯。单听她这么说，仿佛RNA剪接只是个小问题，但事实上，这是一项不折不扣的世界级难题！
“清华人做就一定要做世界级难题”
想要理解白蕊的研究，首先要解答一个问题，RNA剪接是什么？
当遗传物质从DNA转移到RNA后，有一部分信息不能被表达出来，这时候剪接体就会去剪断它们，再对那些可以表达出来的信息进行拼接，这个过程被称为RNA剪接。
据了解，人类35%的遗传紊乱及多种癌症均与某些基因的错误剪接、剪接体蛋白组分的突变及剪接体的错误调控有关，剪接体催化过程中结构的严重缺失使剪接体成为了亟待解决的课题之一。
然而，由于剪接体的高度动态性，RNA剪接的清晰结构和复杂机理迟迟没有被攻克，被公认为是结构生物学的世界级难题。所幸，2013年冷冻电镜技术的突破为剪接体结构解析提供了技术支持。一时间，世界范围内大大小小数个研究室仿佛听到了发令枪，他们争先恐后地利用最新的技术手段去进行解析，掀起了一场激烈的国际竞争。
工作中的白蕊
就是在这样的背景下，2015年，白蕊考入清华大学生命科学学院，成为施一公教授的博士生，研究不同功能状态下的剪接体结构机制。当23岁的她直面世界级难题的时候，她奇迹般地没有感觉到什么压力，或者说，在压力之外，她体会更深刻的是激动和兴奋。
“清华人做就一定要做世界级难题！”她的眼中闪闪发光，跃跃欲试，“我希望能为这个领域做出自己的贡献。”
高涨的士气下是严峻的现实：完整的剪接过程主要分为8种不同的状态，只有把这8种状态的结构都研究透了，才能从分子层面去理解RNA剪接的工作原理。虽然2015年施一公实验室率先解析了其中一种状态，但这8种状态之间差距甚大，想要一个一个攻克绝非易事。
更紧迫的是，国内外一共有4个课题组在竞争这个课题，容不得丝毫松懈。最忙的时候，白蕊经常白天黑夜都在实验室度过。她没有严格的工作日和休息日的概念，所有时间分配都根据课题进度来决定。“我们实验室其实规定了最少休息时间，但课题忙起来的话就顾不上了，别说周末，暑假我都基本没有回过家，寒假会回家休息几天，陪家人过个年。”白蕊回忆道。
研究成果被抢发后的“一雪前耻”
其后两年间，白蕊和师兄师姐们稳步前进，不断解析出新的剪接体状态，一个又一个成果的收获令她的实验热情越发高涨。直到2017年6月的一天，课题组收到导师施一公的邮件，被告知研究成果被英国剑桥大学MRC分子生物学实验室抢发了！
听到这个消息的时候，白蕊正在实验台前提取预催化剪接体数据。她一时间没有反应过来，指着眼前的蛋白问道：“不会是开玩笑吧？就是这个状态吗？”得到肯定的回答后，她无力地叹了口气，在实验台前坐了很久很久，大脑一片空白。
现在回忆起当时的心情，白蕊连连摆手，心有余悸道：“被别的实验室抢发成果这件事太令人痛心了，我希望这辈子都不要再经历了。”
所幸，当时白蕊也并没有被失落的心情影响多久，她和师兄师姐们细致地研究了MRC实验室所发表的论文，结果发现论文中发表的分辨率数据远远低于己方。“其实我们在2016年的暑假就已经拿到了这个蛋白的数据，但由于分辨率没有达到理想中那么高，我们就没有发表，而是继续优化，谁知道就在我们快要优化成功的时候被人抢发了，更气人的是对方的分辨率和我们优化之前差不多。”在己方研究成果领先的情况下被抢发论文，白蕊一时间竟然说不出心里是什么滋味。
经历了这次失利，整个课题组自觉以更紧迫的时间表来约束自己。他们将目光投向瞬变剪接体，一个很难捕捉的、不稳定的，同时也是组成蛋白最多、最复杂的状态。不同于被抢发的结构，这次的研究每一步都极具挑战，不管是复合物的提纯、样品的制备，还是结构的解析。例如，在提纯上，该状态结构复杂，但各组分之间的相互作用并不紧密，使得该复合物在提纯过程中十分容易解聚。幸运的是，在解析前一个状态时，白蕊已经积累了很多经验，不至于一头雾水。
历时7个月，她耗费了五六百升的酵母，自己制作的培养基更是以吨为量级，终于在2018年1月得到了捷报：数据终于被算出来了！这一年的春节，课题组所有成员都难掩兴奋与期待，白蕊更是除夕夜就从家里出发，大年初一赶到实验室收集电镜数据，在春节期间实现了重大成果的突破。
2018年6月份，这篇关于瞬变剪接体的论文被发表在Science上。在文章中，课题组还把被抢发的成果也带上了，不仅分辨率要比同行的高一倍，还报道了更多的细节信息。此时，距离他们被抢发论文，刚好过去了整整一年。
谈到这次“一雪前耻”的经历，白蕊有点孩子气的快意：“2017年我们刚被抢发成果的时候，有一次在国际会议上和那篇文章的作者遇到了，他很得意地给我们指点应该怎么做。去年我们发了新成果，再碰到的时候他就不是很想搭理我们了。”
这场国际范围内的研究追逐战结束于今年3月，施一公课题组发表了最后一个剪接体结构状态的解析。至此，他们不仅啃下了“剪接体”这块难啃的骨头，还完成了“中心法则”基因剪接全过程中的最后一块拼图，在生命科学领域引起了巨大的轰动，甚至被评价为“这是近30年中国在基础生命科学领域对世界科学做出的最大贡献之一”！
某种意义上来说，这个世界级难题也成就了白蕊。在和它死磕的4年中，白蕊从一个初出茅庐的科研新手成长为8篇CNS加身的科研新星，不仅获得了2018年清华大学特等奖学金，还入选了中国科协2018年度“未来女科学家计划”，为以后的科研旅程开了个好头。
对每一次的实验结果都满怀期待
与时下众多信奉“既来之则安之”的佛系“90后”相比，白蕊有点特殊，她对自己的人生有着清晰的规划。早在呼和浩特市第二中学读书时，她就对生物学很感兴趣，因此本科时毫不犹豫地选择了生命科学学院。大学期间，她先后去了两三个生命科学相关实验室，做过植物研究、微生物研究、分子结构研究等，多方体验后，最终选定了结构生物学。
“最早对生物学产生兴趣是在高中的课堂上。”白蕊回忆道：“当时听到生物老师讲解遗传病、亲代基因和子代基因，觉得特别有意思。”因为兴趣，高中时期她的生物成绩一直名列前茅，还是班里的生物课代表，常被要求在课前10分钟给大家讲生物题，深受任课老师的喜爱。
然而，当高考结束，得知白蕊要选与生物相关的专业时，这位与她关系亲密的高中生物老师却给她打了“劝退”电话：“你不了解科研，真正做研究不可能像你现在从书上学到的那么有趣，日后你可能会面临很多难熬又孤独的时刻。”
但白蕊是一个很执着的人，她认准的事情，一般不会轻易改变。她非常确定：“除了生物，我没有其他感兴趣的专业，我就是想做与生物相关的研究。”而她也一直是一个要强的女孩子，顺利考入武汉大学生命科学学院后，曾经获得专业第一的优异成绩。
如果说之前她只是单纯地对生命科学感兴趣的话，那么本科期间奶奶得癌症去世的事就在她的兴趣之外增加了一份动力，“一定要攻克这些疾病，为社会做贡献！”在她的心中，结构生物学是一个非常强大的手段。“我相信眼见为实，只有看到了蛋白的结构才能去研究致病机理，了解它怎样影响到机体的正常生命活动。也只有看到结构，才能有针对性地设计小分子或药物，从根本上摆脱疾病的困扰。”当时，施一公实验室主攻的结构解析正好与疾病研究相关，这也成为白蕊选择施一公课题组的原因。
大三时，很多高校都有推免面试，白蕊心心念念去要清华，尽管拿到了多个高校、研究所的录取通知，却丝毫没有留恋，全都拒绝了。当时，辅导员和学长们都劝她给自己留条后路，但白蕊清楚自己只会去清华。在去清华大学面试之前，她给施一公教授发了一封邮件，言明想去对方的实验室读博，施一公回复称等过了面试可以再联系他。得到偶像的回复，白蕊激动得不得了。遗憾的是，她没有通过清华大学暑期夏令营的面试。
内蒙人的倔强在白蕊身上体现得淋漓尽致：“我当时就是认准了施一公老师的实验室，一次不成我就继续准备。”第二年正式保研时，白蕊终于通过了清华大学的面试，得以去施一公实验室做毕业设计！
就这样，毕设期间，白蕊就在施一公课题组进行RNA结构解析的相关课题。2015年，当白蕊以直博生的身份正式加入实验室以后，施一公建议她到其他课题组轮转，以便了解生物学领域的不同方向，拓展实验思维。为了更好地学习，她选择了同样做RNA相关研究的遗传发育和植物学两个不同的方向轮转，轮转期间学到的很多知识也为她后来的研究提供了技术支持。
4年来，白蕊从未觉得研究是枯燥的，因为她对每一次的实验结果都满怀期待。她跟记者分享自己的小心思：“每次要看实验结果的时候，我都会心跳得特别快，无论结果是好是坏，我都可以接受。好的结果意味着问题马上要解决了；坏的结果我也能接受，每证明一种方法的错误，不就排除了一条错的路吗？那么离正确的道路还会远吗？”聊起这些，她总是神采奕奕，能够看出来，她发自内心地热爱自己的研究。
是“高冷”女神也是“开心果”
将毕业论文装订好送审，对于白蕊来说，博士生涯即将画上句号，回首来路，最难忘和珍贵的要数良师益友的陪伴。
几年前，施一公教授在她的心中就是偶像，是站在云端上的人物。刚进课题组的时候，她像“追星”一样，为了离偶像近一点，每次开组会都专门坐到前排。在她心里，每次施老师开组会都是“大型圈粉现场”。
现在，导师在她心中的形象也发生了变化。最开始她对施一公的崇拜源自其学术上的成就，而现在，她更进一步地被老师对待学术的赤子之心所感染。
白蕊从施一公身上学到的还远远不止这些。“刚进组的时候，施老师给我们讲对实验细节的把握，这是我之前没有想过的，因为都是一些很基础的问题，类似于按什么顺序加实验样品，怎么摆管子，怎么插枪头。”细节决定成败，施老师教导的严谨的实验态度最大限度地保证了样品的质量和实验的进度。在国际竞争最激烈的时候，课题组的成员们分秒必争，没有时间走错路。白蕊严格遵守施老师的细节教导，很少因为实验步骤的错误而重复实验，无形中节省了很多时间。
同时，如果不是施老师给予的支持和信任，刚进实验室半年的白蕊不可能成为课题组的骨干成员，开展研究攻关。她还很佩服导师对课题的大局观，当她在实验中只关注眼前的东西时，施一公常会高瞻远瞩地指明现阶段真正应该注意的大方向，令她醍醐灌顶。
白蕊所在的课题组都是一些年轻人，包括师姐万蕊雪和师兄闫创业。白蕊和师姐万蕊雪的感情很好，她刚进课题组的时候就是万蕊雪手把手带的，4年的时间让她们成为了科研上的好搭档，也成为了生活中的好姐妹。白蕊对万蕊雪的称呼也从最开始亲切的“小雪师姐”变成了现在更熟悉更随意的“老万”。有空的时候，白蕊会和师姐一起出去看电影、吃大餐。作为一名“资深吃货”，4年里她不仅吃遍了清北周围的美食，连五道口、中关村、上地都探索了一遍。
平时，白蕊喜欢跟师姐妹们聊天、开玩笑，是课题组的“开心果”。但这样一个外向健谈的女孩子，一旦站到实验台前，拿起试管做实验，却像变了个人一样。
用她自己的话来说，“做实验的时候我会很严肃，不想说话，也没什么表情。他们都说我那时候特别凶，不敢来跟我搭话。”白蕊坦言：自己并非有意做出这幅“高冷”的样子，只是做实验的时候并不只有手在动，其实脑子里也一直在想实验的过程，包括出现问题怎么解决等，这时候确实没有空去理会别人的感受。
同时，她还有一个坚持自我、谁都说服不了的倔脾气。“有时候我提出的观点不太被团队认可，但我们互相都说服不了对方，这时候说什么都不管用，就必须让实验来证明。”
被问及以后的打算时，白蕊称想去西湖大学从事博士后研究。因为随着研究的深入，每当解析了旧的问题，新的问题也会涌现出来。她喜欢翻越过一座又一座高山的感觉，征服一个又一个难题令她心潮澎湃。“我想继续做研究，成为一名科学家。”这是她一直以来的梦想。明确这个目标后，其实不需要想太多，她要做的只有一件事，那就是不断向前，向前，向前……
原文转自：中国财富帮
